化學(xue)藥品註(zhu)射(she)劑包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性研(yan)究技(ji)術(shu)指(zhi)南

    包裝(zhuang)系(xi)統(tong)是(shi)指(zhi)容(rong)納和保護(hu)藥品的(de)所(suo)有包裝(zhuang)組(zu)件的(de)總(zong)和，包括直接(jie)接(jie)觸藥品的(de)包裝(zhuang)組(zu)件和(he)次級(ji)包裝(zhuang)組(zu)件。本(ben)技(ji)術(shu)指(zhi)南主要適用(yong)於化學(xue)藥品註(zhu)射(she)劑包裝(zhuang)系(xi)統(tong)。註(zhu)射(she)劑的包裝(zhuang)系(xi)統(tong)應(ying)能(neng)保持(chi)產品內(nei)容(rong)物完(wan)整(zheng)，同時(shi)防止微(wei)生(sheng)物侵(qin)入(ru)。

    包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性( package integrity ) ，又(you)稱(cheng)容(rong)器(qi)密封(feng)完(wan)整(zheng)性( container - closure integrity)，是(shi)指包裝(zhuang)系(xi)統(tong)防(fang)止(zhi)內(nei)容(rong)物損(sun)失(shi)、微(wei)生(sheng)物侵(qin)入(ru)以(yi)及(ji)氣(qi)體(ti)（氧(yang)氣(qi)、空氣(qi)、水(shui)蒸氣(qi)等(deng)）或(huo)其他物質進入，保證藥品持(chi)續(xu)符(fu)合(he)安全與質量要求的能力。包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性檢(jian)查( package integritytest)，或(huo)稱(cheng)為容(rong)器(qi)密封(feng)完(wan)整(zheng)性檢(jian)查( container - closure integrity test,CCIT)，是(shi)指檢測(ce)任(ren)何破裂或(huo)縫隙的(de)包裝(zhuang)泄(xie)漏檢(jian)測(ce)（包括理(li)化或(huo)微(wei)生(sheng)物檢(jian)測(ce)方(fang)法），壹些(xie)檢測(ce)可(ke)以(yi)確(que)定(ding)泄(xie)漏的(de)尺寸和(he)/或(huo)位置(zhi)。

    本(ben)技(ji)術(shu)指(zhi)南主要參(can)考國(guo)內(nei)外(wai)相(xiang)關技(ji)術(shu)指(zhi)導原(yuan)則和標準(zhun)起(qi)草(cao)制訂(ding)，重(zhong)點對(dui)註(zhu)射(she)劑包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性檢(jian)查方(fang)法的(de)選擇(ze)和驗(yan)證進行闡述(shu)，旨(zhi)在(zai)促(cu)進現(xian)階(jie)段(duan)化(hua)學(xue)藥品註(zhu)射(she)劑的研(yan)究和(he)評(ping)價工(gong)作的開(kai)展(zhan)。

二(er)、總(zong)體(ti)考慮(lv)

註(zhu)射(she)劑包裝(zhuang)系(xi)統(tong)的(de)泄(xie)漏類(lei)型(xing)主要包括:

1）微(wei)生(sheng)物的(de)侵(qin)入(ru);

2）藥品逸(yi)出或(huo)外部(bu)液(ye)體(ti)/固(gu)體(ti)的(de)侵(qin)入(ru);

3)頂空氣(qi)體(ti)含量改(gai)變(bian)，例如，頂空惰性氣(qi)體(ti)損(sun)失、真空破(po)壞(huai)和(he)/或(huo)外部(bu)氣(qi)體(ti)進入。

註(zhu)射(she)劑包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性質量要求可(ke)分為:

1)需維持(chi)無(wu)菌(jun)和產品組(zu)分含量，無(wu)需維持(chi)頂空氣(qi)體(ti);

2)需維持(chi)無(wu)菌(jun)、產品組(zu)分含量和頂空氣(qi)體(ti);

3）要求維持(chi)無(wu)菌(jun)的多(duo)劑量包裝(zhuang)，即包裝(zhuang)被(bei)打開(kai)後，防(fang)止藥品使(shi)用(yong)過(guo)程中(zhong)微(wei)生(sheng)物侵(qin)入(ru)和(he)藥品的(de)泄(xie)漏。

應(ying)根(gen)據(ju)產品特點開展(zhan)註(zhu)射(she)劑包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性的(de)相關(guan)研(yan)究。

註(zhu)射(she)劑包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性符(fu)合要求,通常是指(zhi)包裝(zhuang)系(xi)統(tong)已經(jing)通過(guo)或(huo)能夠通(tong)過(guo)微(wei)生(sheng)物挑(tiao)戰測(ce)試。廣泛意義(yi)指不(bu)存在(zai)任(ren)何影響藥品質量的泄(xie)漏。基於科(ke)學(xue)研(yan)究和(he)風險評(ping)估(gu)，應(ying)考慮(lv)包裝(zhuang)組(zu)成和(he)裝配(pei)、產品內(nei)容(rong)物以(yi)及(ji)產品在(zai)其生命(ming)周期中(zhong)可(ke)能暴露(lu)的環境等確(que)定(ding)最(zui)大(da)允(yun)許泄(xie)漏限(xian)度(du)。如果壹個包裝(zhuang)系(xi)統(tong)的(de)泄(xie)漏不(bu)超(chao)過(guo)其最大(da)允(yun)許泄(xie)漏限(xian)度(du)（Maximum allowable leakage limit，MALL，附(fu)件(jian)），則認(ren)為該(gai)包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性良(liang)好(hao)。

包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性研(yan)究開(kai)始(shi)於產品的(de)開(kai)發(fa)階(jie)段(duan)，並(bing)持(chi)續(xu)貫穿(chuan)整(zheng)個產品生(sheng)命(ming)周期。(1）在產品開(kai)發(fa)初期應(ying)進行包裝(zhuang)密(mi)封系(xi)統(tong)設(she)計(ji)選擇(ze)和質量控制，包括包裝(zhuang)組(zu)件系(xi)統(tong)來(lai)源、物理(li)指(zhi)標(biao)、部(bu)件(jian)尺寸、匹(pi)配(pei)性等(deng);（2）產品工(gong)藝的開(kai)發(fa)，註(zhu)意對(dui)與密封性相(xiang)關的(de)關鍵(jian)工藝步驟和(he)關(guan)鍵(jian)工藝參(can)數進行研(yan)究和(he)控(kong)制;(3）密(mi)封(feng)性檢(jian)查方(fang)法的(de)開發(fa)和驗(yan)證，關註(zhu)方(fang)法選擇(ze)及靈敏(min)度(du)，方(fang)法需進行合理(li)驗(yan)證;(4)穩定(ding)性初期和(he)末期(qi)外(wai)其他時(shi)間(jian)點可(ke)采用(yong)包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性測(ce)試作為無(wu)菌(jun)檢查的(de)替代;(5）商業化生產中(zhong)建立(li)包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性的(de)檢查和(he)控制措(cuo)施(shi)，註(zhu)意收(shou)集(ji)和(he)積(ji)累泄(xie)漏和(he)密(mi)封性測(ce)試數據(ju)，有益於發(fa)現(xian)和規(gui)避損(sun)害包裝(zhuang)密(mi)封性的(de)操作偏離(li);(6)藥品上市(shi)後變(bian)更(geng)可(ke)能影響(xiang)包裝(zhuang)密(mi)封性時(shi),應(ying)考慮(lv)對(dui)其包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性進行再(zai)評估(gu)和再(zai)驗證。

三、包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性研(yan)究驗(yan)證及生(sheng)命(ming)周期的管理(li)

1、包裝(zhuang)密(mi)封系(xi)統(tong)的(de)設(she)計(ji)選擇(ze)

產品包裝(zhuang)的(de)設(she)計(ji)選擇(ze)應(ying)基於註(zhu)射(she)劑的質量需求(qiu)(如產品的(de)無(wu)菌(jun)性和(he)頂空氣(qi)體(ti)

的(de)維持(chi)），考慮(lv)產品內(nei)容(rong)物、生(sheng)產工藝、穩定(ding)性需求(qiu)、儲(chu)存和(he)分發(fa)環境、產品最(zui)終(zhong)使(shi)用(yong)方(fang)式等。確(que)定(ding)包裝(zhuang)形(xing)式，選擇(ze)包裝(zhuang)組(zu)件，並(bing)建立(li)嚴格的(de)物理(li)指(zhi)標(biao)，部(bu)件(jian)尺寸及(ji)偏差(cha)、匹(pi)配(pei)性要求等的控(kong)制標(biao)準(zhun)。

2、產品工(gong)藝開發(fa)及驗(yan)證

產品工(gong)藝開發(fa)階(jie)段(duan)需關(guan)註(zhu)影響(xiang)包裝(zhuang)密(mi)封性的(de)關鍵(jian)因素(su)，如關鍵步驟、工(gong)藝條(tiao)件、生(sheng)產線(xian)及(ji)該(gai)包裝(zhuang)系(xi)統(tong)的(de)歷(li)史經(jing)驗。

註(zhu)射(she)劑包裝(zhuang)系(xi)統(tong)的(de)密(mi)封(feng)性應(ying)當(dang)經(jing)過(guo)驗證，為提(ti)供在(zai)嚴格條(tiao)件下密封(feng)完(wan)整(zheng)性的(de)證據，驗(yan)證樣品通(tong)常模擬(ni)工藝最差(cha)條(tiao)件進行生產。檢測(ce)樣品應(ying)包括模擬(ni)最差(cha)工(gong)藝條(tiao)件下生產的樣(yang)品，還要考慮(lv)產品的(de)儲(chu)運(yun)、使(shi)用(yong)等(deng)對(dui)包裝(zhuang)系(xi)統(tong)密(mi)封(feng)性的(de)影響(xiang)。包裝(zhuang)開(kai)發(fa)和後續(xu)驗證的目的是(shi)保證采用(yong)可(ke)靠的工(gong)藝，在規(gui)定(ding)的(de)運(yun)行(xing)參(can)數下，持續(xu)生(sheng)產出質量可(ke)靠、包裝(zhuang)符(fu)合要求的產品。

3、包裝(zhuang)密(mi)封性檢(jian)查方(fang)法的(de)選擇(ze)

包裝(zhuang)密(mi)封性檢(jian)查應(ying)考慮(lv)包裝(zhuang)的(de)類(lei)型(xing)、預(yu)期控制要求，根據藥品自(zi)身(shen)特點、生產工藝和藥品生(sheng)命(ming)周期的不同(tong)階(jie)段(duan)，結合檢(jian)查方(fang)法的(de)靈敏(min)度(du)和(he)適(shi)用(yong)性等(deng)，基於風險評(ping)估(gu)，選擇(ze)適宜(yi)的(de)密封性檢(jian)查方(fang)法。

密(mi)封性檢(jian)查方(fang)法分為確(que)定(ding)性方(fang)法和(he)概率(lv)性方(fang)法兩大類(lei)。下表列舉了(le)常用(yong)的(de)密封(feng)性檢(jian)查方(fang)法供(gong)參(can)考:

    參(can)考國(guo)內(nei)外(wai)相(xiang)關指(zhi)導原(yuan)則給出了(le)氣(qi)體(ti)泄(xie)漏率(lv)和(he)相(xiang)對(dui)應(ying)的(de)泄(xie)漏孔(kong)徑尺寸的(de)數(shu)據，對(dui)應(ying)關(guan)系(xi)在(zai)理(li)論上是大(da)致相當(dang)，而(er)非(fei)絕對(dui)。具(ju)體(ti)數(shu)值會(hui)隨(sui)產品包裝(zhuang)、檢(jian)測儀(yi)器(qi)、檢測(ce)方(fang)法參(can)數和測(ce)試樣品制備(bei)等(deng)不同(tong)而變(bian)化(hua)。

氣(qi)體(ti)泄(xie)漏率(lv)與泄(xie)漏孔(kong)徑尺寸關(guan)系(xi)

    密(mi)封(feng)性檢(jian)查方(fang)法優選能(neng)檢測(ce)出產品最(zui)大(da)允(yun)許泄(xie)漏限(xian)度(du)的確(que)定(ding)性方(fang)法，並(bing)對(dui)方(fang)法的(de)靈敏(min)度(du)等(deng)進行驗證。如方(fang)法靈敏(min)度(du)無(wu)法達(da)到產品最(zui)大(da)允(yun)許泄(xie)漏限(xian)度(du)水平(ping)或(huo)產品最(zui)大(da)允(yun)許泄(xie)漏限(xian)度(du)不明(ming)確(que)，建議至(zhi)少(shao)采用(yong)兩種方(fang)法（其中(zhong)壹種推薦(jian)微(wei)生(sheng)物挑(tiao)戰法）進行密封(feng)性研(yan)究，對(dui)兩種方(fang)法的(de)靈敏(min)度(du)進行比較研(yan)究。微(wei)生(sheng)物挑(tiao)戰法建立(li)時需關(guan)註(zhu)微(wei)生(sheng)物的(de)種類(lei)、菌(jun)液濃度(du)、培養(yang)基種類(lei)和暴(bao)露(lu)時間(jian)等。

密(mi)封(feng)性檢(jian)查方(fang)法需進行適當(dang)的(de)方(fang)法學(xue)驗證。重點關註(zhu)方(fang)法靈敏(min)度(du)的(de)考察(cha)，靈敏(min)度(du)是(shi)指(zhi)方(fang)法能(neng)夠可(ke)靠檢測(ce)的最(zui)小(xiao)泄(xie)漏率(lv)或(huo)泄(xie)漏尺寸，目的在(zai)於找出微(wei)生(sheng)物侵(qin)入(ru)或(huo)其它(ta)泄(xie)漏風險與泄(xie)漏孔(kong)隙(xi)類(lei)型(xing)/尺寸之(zhi)間(jian)的關(guan)系(xi)，進而明(ming)確(que)檢(jian)測方(fang)法的(de)檢出能(neng)力。通(tong)過(guo)挑(tiao)戰性重(zhong)復測(ce)試存在(zai)和(he)不存在(zai)泄(xie)漏缺陷的(de)包裝(zhuang)確(que)認(ren)方(fang)法靈敏(min)度(du)。

方(fang)法驗(yan)證需設(she)立陰性及(ji)陽性對(dui)照樣品。陰性對(dui)照系(xi)指(zhi)不(bu)存在(zai)已知(zhi)泄(xie)漏孔(kong)隙(xi)的包裝(zhuang)容(rong)器(qi)，而陽(yang)性對(dui)照系(xi)指(zhi)采用(yong)激(ji)光打孔(kong)、微(wei)管(guan)/毛(mao)細(xi)管(guan)刺(ci)入等(deng)方(fang)法制造(zao)已知(zhi)泄(xie)漏孔(kong)隙(xi)的包裝(zhuang)容(rong)器(qi)。概率(lv)性檢(jian)測方(fang)法（如微(wei)生(sheng)物挑(tiao)戰法、色(se)水法等(deng)）驗證時，采用(yong)多(duo)個不(bu)同(tong)孔(kong)隙尺寸的(de)陽(yang)性對(dui)照樣品,對(dui)明(ming)確(que)檢(jian)出概(gai)率(lv)與泄(xie)漏孔(kong)隙(xi)尺寸間(jian)的(de)關系(xi)尤(you)為重要。陰性和(he)陽性對(dui)照品可(ke)采用(yong)正常工藝處理(li)的組(zu)件(jian)，按(an)待(dai)測(ce)產品的(de)典(dian)型(xing)方(fang)式進行組裝(zhuang)。

用(yong)於驗證的包裝(zhuang)樣(yang)品批次(ci)和數(shu)量主要基於包裝(zhuang)產品的(de)復(fu)雜(za)性、產品的(de)質量需求(qiu)和(he)生產商之前的經(jing)驗積累，根(gen)據(ju)風險評(ping)估(gu)結果制定(ding)。

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