無(wu)菌制劑容(rong)器(qi)密封(feng)性(xing)測(ce)試(shi)方法匯(hui)總

     無(wu)菌 藥(yao)品在使用前的(de)無(wu)菌保證，是(shi)藥(yao)品管理法規(gui)的(de)要求(qiu)。因此，必須有容器完(wan)整性(xing)（Container Closure Integrity-CCI）的(de)驗(yan)證和監(jian)測，以確保在無(wu)菌藥(yao)品生產，質(zhi)控(kong)，運輸(shu)和儲(chu)存，乃(nai)至產品有效(xiao)期的(de)整個(ge)生命周(zhou)期過(guo)程中，產品不受(shou)微(wei)生物(wu)的(de)汙染(ran)，確(que)保病人用藥(yao)安(an)全(quan)。目前(qian)各(ge)個(ge)國家的(de)藥(yao)政(zheng)法規(gui)，都(dou)有(you)提(ti)供容(rong)器完(wan)整性(xing)CCI的(de)測試(shi)方法，但(dan)是(shi)沒(mei)有(you)提(ti)供具體細(xi)節，指(zhi)導如(ru)何(he)合(he)理的(de)選(xuan)擇方法，及(ji)評(ping)價壹(yi)個(ge)無(wu)菌藥(yao)品包裝(zhuang)系(xi)統( Container Closure System-CCS)的(de)完(wan)整性(xing)。方(fang)法的(de)合理選(xuan)擇，以及(ji)科(ke)學的(de)制定(ding)壹個(ge)可(ke)接(jie)受的(de)標準(zhun)，和產品的(de)性(xing)質(zhi)和包裝(zhuang)系(xi)統密不(bu)可(ke)分。歐洲醫(yi)藥(yao)同盟(meng)多次(ci)開會(hui)探(tan)討(tao)容器(qi)完(wan)整性(xing)測(ce)試(shi)的(de)最佳方法，卻(que)得出(chu)結論(lun)，並不存(cun)在容器(qi)完(wan)整性(xing)測(ce)試(shi)的(de)壹個(ge)黃金(jin)標準，在考慮無(wu)菌制劑的(de)既定(ding)用途和產品設計(ji)的(de)基礎上，需要采(cai)取壹個(ge)靈活的(de)方法，來(lai)評(ping)估產品的(de)包裝(zhuang)容(rong)器完(wan)整性(xing)。

   美(mei)國(guo)藥(yao)典修訂了(le)容(rong)器(qi)完(wan)整性(xing)測(ce)試(shi)（Container Closure Integrity Testing-CCIT）的(de)通則方(fang)法USP<1207>。這(zhe)個(ge)修訂緣於(yu)上世紀70年代(dai)的(de)壹個(ge)醫(yi)療(liao)事(shi)故(gu)，當時美(mei)國(guo)雅(ya)培(pei)工(gong)廠的(de)壹個(ge)靜(jing)脈輸(shu)註產品的(de)包裝(zhuang)系(xi)統做了(le)更(geng)換(huan)，在醫(yi)院(yuan)註射此產品的(de)病人(ren)廣(guang)泛爆發(fa)敗血(xue)癥(zheng)，導致(zhi)10%的(de)病人(ren)因此死亡，經(jing)調(tiao)查證實更換(huan)的(de)包裝(zhuang)系(xi)統存在(zai)密封(feng)完(wan)整性(xing)的(de)缺(que)陷(xian)，使產品遭受(shou)微(wei)生物(wu)汙染(ran)。這(zhe)個(ge)悲劇(ju)事(shi)件，以及(ji)不斷提(ti)升的(de)藥(yao)政(zheng)監管(guan)要求(qiu)，強調了(le)制(zhi)藥(yao)企(qi)業確保無(wu)菌制劑包裝(zhuang)完(wan)整性(xing)的(de)重要性(xing)。

方(fang)法簡(jian)介(jie)和選(xuan)擇依(yi)據

   根據USP通則<1207>，將(jiang)容器(qi)密封(feng)完(wan)整性(xing)測(ce)試(shi)的(de)檢測(ce)方法分成確定性(xing)和概(gai)率性(xing)兩(liang)種(zhong)類(lei)型(xing)。確定(ding)性(xing)檢(jian)測(ce)方法包括(kuo)：高壓(ya)泄(xie)漏(lou)檢(jian)測(ce)法，激(ji)光(guang)頂(ding)空分析，氦氣泄(xie)漏(lou)測(ce)試(shi)，質(zhi)子(zi)流(liu)法，壓(ya)力(li)衰(shuai)減(jian)法，真(zhen)空衰(shuai)減(jian)法，和Corona電極放電法。概(gai)率性(xing)檢(jian)測(ce)方法包括(kuo)：氣泡(pao)發射法，色水法，和微(wei)生物(wu)挑(tiao)戰法。

   每(mei)個(ge)方法有(you)其不(bu)同的(de)靈敏(min)度(du)以及(ji)選(xuan)擇參(can)考點。制(zhi)藥(yao)企(qi)業需要把包裝(zhuang)系(xi)統CCS作為(wei)藥(yao)品開發(fa)的(de)關鍵(jian)質(zhi)量(liang)屬性(xing)之壹(yi)，用質(zhi)量(liang)源於(yu)設計(ji)（Quality by Design-QbD）的(de)理念，在藥(yao)品設計(ji)到生產的(de)整個(ge)生命周(zhou)期內(nei)，基於不(bu)同階(jie)段(duan)藥(yao)品有不(bu)同的(de)應(ying)用目的(de)，選(xuan)擇合適(shi)的(de)、CCIT方法。在(zai)選(xuan)擇CCIT方法的(de)時候，必(bi)須充(chong)分理解內包裝(zhuang)的(de)材料(liao)特點(dian)，制作(zuo)工(gong)藝參(can)數(shu)，和操(cao)作中的(de)控制(zhi)方法。此外，對(dui)於容器密封(feng)性(xing)的(de)可(ke)接(jie)受標(biao)準，在不同的(de)產品發展(zhan)階(jie)段(duan)也(ye)會(hui)有(you)所不(bu)同。

在(zai)選(xuan)擇壹個(ge)合適(shi)的(de)容器(qi)完(wan)整性(xing)測(ce)試(shi)CCIT方法的(de)時候，需要考慮以下因素：

-     方法的(de)既定(ding)用途，即(ji)，用於包裝(zhuang)系(xi)統的(de)開發(fa)和確(que)認，還是(shi)商(shang)業生產階(jie)段(duan)的(de)過(guo)程控(kong)制或(huo)驗(yan)證，還是(shi)穩(wen)定(ding)性(xing)測(ce)試(shi)；

-       包裝(zhuang)系(xi)統開發(fa)前(qian)的(de)認知(zhi)，即(ji)，是(shi)開發(fa)該產品和包裝(zhuang)系(xi)統，還是(shi)改進壹個(ge)新產品的(de)包裝(zhuang)系(xi)統；

-       包裝(zhuang)系(xi)統的(de)形(xing)式(shi)，即(ji)，小玻(bo)璃瓶(ping)，註(zhu)射器，藥(yao)品和醫(yi)療(liao)器(qi)械(xie)的(de)復(fu)合(he)制(zhi)劑，還是(shi)靜(jing)脈點(dian)滴用袋子(zi)；

-       包裝(zhuang)系(xi)統的(de)材料(liao)，是(shi)延(yan)展(zhan)性(xing)材料(liao)，玻(bo)璃，還是(shi)高(gao)分子聚合物(wu)；

-       藥(yao)品的(de)類別(bie)，即，液(ye)體制(zhi)劑，凍(dong)幹(gan)粉制劑，小(xiao)分子產品，還是(shi)大(da)分子產品，水相制劑，溶劑制(zhi)劑，還是(shi)油相制劑，產品導電性(xing)如(ru)何(he)，產品黏度(du)，頂(ding)空氣體的(de)組(zu)成，常(chang)壓(ya)，還是(shi)真(zhen)空包裝(zhuang)，或(huo)是(shi)過(guo)壓(ya)包裝(zhuang)；

-       測(ce)試時間(jian)長(chang)短的(de)考量(liang)；

-       要求(qiu)的(de)方法靈(ling)敏(min)度(du)；

-       樣本做人工(gong)泄漏(lou)的(de)可(ke)行(xing)性(xing)和人(ren)工(gong)泄漏(lou)方(fang)式(shi)

-       用於專(zhuan)屬研(yan)究的(de)樣本量(liang)；

-       樣本制備(bei)的(de)考量(liang)，以及(ji)樣本制備(bei)帶(dai)來(lai)的(de)潛在風險，比如(ru)需要移除(chu)標(biao)簽(qian)，或(huo)需要排空小瓶(ping)，或(huo)需要清潔(jie)小(xiao)瓶(ping)。

在(zai)很(hen)多(duo)情況(kuang)下，包裝(zhuang)密封(feng)性(xing)測(ce)試(shi)方法的(de)最初選(xuan)擇，是(shi)基於某特定(ding)測試(shi)技術(shu)的(de)經驗(yan)。隨(sui)著制(zhi)藥(yao)企(qi)業經驗(yan)的(de)積累(lei)，類似(si)產品或包裝(zhuang)的(de)參(can)考，還有(you)文獻的(de)參(can)考，以及(ji)行業標準(zhun)和指(zhi)南文(wen)件(jian)的(de)指(zhi)導，在產品開發(fa)到(dao)發(fa)展(zhan)的(de)整個(ge)生命周(zhou)期，會(hui)采(cai)用不同的(de)測試(shi)方法。在(zai)測試(shi)方法選(xuan)擇上，還需要考慮以下因素：

・對(dui)測試樣本的(de)破壞(huai)性(xing)還是(shi)非(fei)破壞(huai)性(xing)；

・測(ce)試(shi)的(de)方法是(shi)內(nei)聯(lian)，在(zai)線，離線，還是(shi)近(jin)線(xian)；

・測(ce)試(shi)的(de)有效(xiao)性(xing)考量(liang)，包括(kuo)測試(shi)速度(du)（比如(ru)單(dan)位時間(jian)內(nei)的(de)測試(shi)量(liang)），測試(shi)的(de)產出(chu)（包括(kuo)樣本平衡(heng)的(de)時間(jian)和控(kong)制組(zu)的(de)測量(liang)）

・ 測試(shi)頻率(lv)和計(ji)劃：只(zhi)需要測試(shi)壹次(ci)還是(shi)需要多次(ci)，比如(ru)需要在穩(wen)定(ding)性(xing)方(fang)案(an)中測(ce)試(shi)（氣(qi)體滲透的(de)潛在影響(xiang)）；

・測試(shi)成本，包括(kuo)設備(bei)的(de)購(gou)買(mai)，方法和設(she)備的(de)驗(yan)證，測試條(tiao)件(jian)的(de)維護(hu)成本；

・用於測(ce)試裝(zhuang)載(zai)的(de)包裝(zhuang)系(xi)統，還是(shi)空載的(de)包裝(zhuang)系(xi)統

・是(shi)否(fou)幹(gan)擾(rao)藥(yao)品的(de)理化(hua)測試(shi)；

・方法操(cao)作的(de)特點(dian)：靈敏(min)度(du)，方法的(de)耐用性(xing)，精(jing)密度(du)，和準(zhun)確度(du)；

・測試(shi)結(jie)果(guo)的(de)表述(shu)方式(shi)：通(tong)過(guo)/失(shi)敗（即，判定(ding)是(shi)否(fou)存(cun)在(zai)超過(guo)方(fang)法靈(ling)敏(min)度(du)的(de)泄漏(lou)），泄(xie)漏(lou)位置(zhi)的(de)標記，還是(shi)能定量(liang)的(de)測出(chu)泄漏(lou)孔(kong)的(de)大小(xiao)或泄漏(lou)流(liu)量(liang)；

・ 泄漏(lou)樣(yang)品帶(dai)來(lai)的(de)設備(bei)汙染(ran)風險。

  不管選(xuan)擇哪(na)個(ge)測試(shi)方法，測(ce)試儀(yi)器都(dou)需要經過(guo)校(xiao)驗(yan)，測(ce)試方法也(ye)需要通過(guo)驗(yan)證，測試方法的(de)系(xi)統適(shi)用性(xing)試(shi)驗(yan)，應(ying)該包括(kuo)陽性(xing)控(kong)制(zhi)（即已知(zhi)泄(xie)漏(lou)的(de)樣本）和陰(yin)性(xing)控(kong)制(zhi)（即沒有(you)人(ren)工(gong)泄漏(lou)的(de)樣本）。

方法特點(dian)和應(ying)用範圍(wei)

下文(wen)將(jiang)對(dui)各(ge)種常(chang)見測試方法的(de)優缺(que)點(dian)和應(ying)用範圍(wei)做詳(xiang)細(xi)探(tan)討(tao)。

1）高壓(ya)泄(xie)漏(lou)檢(jian)測(ce)法

   High-voltage leak detection

這(zhe)是(shi)壹(yi)種(zhong)確(que)定(ding)性(xing)的(de)泄漏(lou)測(ce)試(shi)方(fang)法。高(gao)壓(ya)電檢漏(lou)是(shi)基於定(ding)量(liang)的(de)電導測試(shi)，要(yao)求容器(qi)內灌(guan)裝(zhuang)的(de)液(ye)體有(you)壹定的(de)電導率，在(zai)待(dai)檢品上外加高壓(ya)電，泄漏(lou)點(dian)的(de)存在(zai)導致(zhi)樣品電阻(zu)的(de)下降，從(cong)而導致(zhi)電流(liu)的(de)突躍，當然(ran)這(zhe)個(ge)電流(liu)應(ying)該大於(yu)預(yu)先(xian)確認的(de)方法檢(jian)測閾值（通過(guo)/失(shi)敗判定(ding)的(de)靈敏(min)度(du)）。

該方法的(de)優點(dian)：

-       不需要破壞(huai)樣本

-       可(ke)以做到100%的(de)在線(xian)測試

-       高速(su)的(de)測試(shi)

-       不需要測試(shi)前的(de)樣品制備(bei)

-       其準(zhun)確(que)性(xing)獨(du)立(li)於(yu)員(yuan)工(gong)的(de)操作(zuo)技能

-       在常(chang)壓(ya)下(xia)測(ce)試(shi)

該方法的(de)缺(que)點(dian)：

-       只有通(tong)過(guo)/失(shi)敗兩(liang)種(zhong)結(jie)果(guo)，沒(mei)有定(ding)量(liang)的(de)結果(guo)

-       藥(yao)品本身的(de)電導應(ying)該大於(yu)包裝(zhuang)材料(liao)的(de)電導

-       有可(ke)能破壞(huai)到產品（比如(ru)引(yin)起(qi)蛋(dan)白質(zhi)的(de)降解）

-       制劑液(ye)體必(bi)須不是(shi)易燃(ran)液(ye)體

-       測(ce)試過(guo)程會(hui)產生臭(chou)氧(yang)

-       對(dui)於特定(ding)的(de)包裝(zhuang)系(xi)統，需要的(de)固定(ding)裝(zhuang)置(zhi)

-       電極必須離泄漏(lou)點(dian)在(zai)壹(yi)定的(de)距離(li)內

-       藥(yao)品液(ye)體需要和泄(xie)漏(lou)點(dian)接(jie)觸或(huo)者非(fei)常(chang)靠(kao)近(jin)

-       產品堵塞泄(xie)漏(lou)孔(kong)會(hui)導致(zhi)測試(shi)結果(guo)不(bu)準確(que)

-       不適(shi)用於凍(dong)幹(gan)粉制劑產品

該方法的(de)應(ying)用範圍(wei)和建(jian)議：

-       對(dui)於商業化(hua)生產線的(de)高產出(chu)的(de)檢測(ce)。

-       需要評(ping)估產品接(jie)觸到(dao)高壓(ya)後(hou)的(de)質(zhi)量(liang)影響(xiang)。

-       在長(chang)期穩(wen)定(ding)性(xing)樣(yang)品的(de)泄漏(lou)測(ce)試(shi)上受限，這主(zhu)要(yao)是(shi)由(you)於(yu)長(chang)期儲(chu)存(cun)過(guo)程中液(ye)體風幹(gan)堵(du)塞泄(xie)漏(lou)孔(kong)。

-     產品的(de)電導可(ke)能不足(zu)以檢測出(chu)泄漏(lou)

-     可(ke)以把100%的(de)在線(xian)檢測模式(shi)整合到自(zi)動(dong)目測(ce)檢(jian)查的(de)生產線中。

-       在(zai)100%的(de)在線(xian)測試中依(yi)舊受到限制(zhi)，這(zhe)主(zhu)要(yao)是(shi)由(you)於(yu)方(fang)法有(you)其靈(ling)敏(min)度(du)，只能測試(shi)到大(da)於(yu)靈(ling)敏(min)度(du)的(de)泄漏(lou)。

-       當泄(xie)漏(lou)點(dian)在(zai)小(xiao)瓶(ping)的(de)頂(ding)端位置(zhi)，比如(ru)在(zai)閘蓋處，沒(mei)有和液(ye)體產品接(jie)觸到(dao)，該方法就(jiu)不適(shi)用。

2）激光(guang)頂(ding)空分析

   Laser-based headspace analysis

這是(shi)壹(yi)種(zhong)確(que)定(ding)性(xing)的(de)泄漏(lou)測(ce)試(shi)方(fang)法。激(ji)光(guang)法是(shi)通(tong)過(guo)監(jian)測容器頂(ding)空壓(ya)力(li)、水(shui)汽和頂(ding)空氧(yang)變化(hua)來判定(ding)容器的(de)完(wan)整性(xing)，原(yuan)理是(shi)發(fa)射的(de)激光(guang)穿透(tou)容(rong)器(qi)頂(ding)空，容器頂(ding)空的(de)水汽(qi)和氧(yang)對(dui)激光(guang)有吸(xi)收(shou)，激(ji)光(guang)吸收(shou)量(liang)和對(dui)應(ying)的(de)物質(zhi)含(han)量(liang)成正比。頂(ding)空水汽的(de)吸收(shou)峰寬度(du)和頂(ding)空壓(ya)力(li)成(cheng)正比，因(yin)此可(ke)以通過(guo)頂(ding)空水汽的(de)吸收(shou)峰寬來獲(huo)得頂(ding)空壓(ya)力(li)。

該方法的(de)優點(dian)：

-       不需要破壞(huai)樣本

-       可(ke)以做到定(ding)量(liang)測試(shi)

-       可(ke)以做到100%的(de)在線(xian)測試

-       高速(su)率(lv)的(de)測試(shi)

該方法的(de)缺(que)點(dian)：

-       包裝(zhuang)容(rong)器必須是(shi)透(tou)明的(de)

-       需要在包裝(zhuang)瓶(ping)的(de)頂(ding)空有可(ke)以改變(bian)的(de)氣體(ti)環境

-       需要頂(ding)空部(bu)位有壹定的(de)空氣體積供於檢(jian)測(ce)

-       在(zai)探(tan)測小(xiao)尺寸的(de)泄漏(lou)上，會延長測(ce)試(shi)的(de)時間(jian)

-    變(bian)更設(she)備的(de)部(bu)件(jian)時需要包含所有(you)不(bu)同的(de)尺寸和型(xing)號

該方法的(de)應(ying)用範圍(wei)和建(jian)議：

-       對(dui)於微(wei)米級(ji)孔(kong)徑(jing)大(da)小的(de)泄漏(lou)，測(ce)試(shi)可(ke)能需要耗時幾(ji)周(zhou)的(de)氣體(ti)交(jiao)換(huan)。

-       測試(shi)方法方(fang)便使用

-       可(ke)用於評(ping)估瞬(shun)間(jian)發(fa)生的(de)泄漏(lou)（比如(ru)測(ce)試需要低(di)溫(wen)儲(chu)存的(de)產品）

-       有可(ke)能導致(zhi)錯(cuo)誤的(de)測試(shi)結果(guo)，尤(you)其是(shi)在(zai)穩(wen)定(ding)性(xing)研(yan)究中，由(you)於(yu)氣(qi)體(ti)的(de)滲透(tou)或被液(ye)相吸收(shou)。

-       由(you)於(yu)快速(su)的(de)和環(huan)境壓(ya)力(li)平衡(heng)，大(da)尺寸的(de)泄漏(lou)可(ke)能無(wu)法測(ce)出(chu)（比如(ru)測(ce)試低(di)溫(wen)儲(chu)存的(de)產品）。

-       不容(rong)易區別出(chu)不同尺寸的(de)泄漏(lou)。

-       不(bu)容(rong)易甚至不能夠(gou)測試(shi)出(chu)在液(ye)面下(xia)的(de)泄漏(lou)，因(yin)此，只適(shi)用於預(yu)灌註(zhu)註(zhu)射器。

-       凍(dong)幹(gan)粉制劑產品可(ke)能會導致(zhi)泄漏(lou)的(de)堵塞。

-       有(you)部(bu)分的(de)壓(ya)力(li)依(yi)賴於溫(wen)度(du)。

3）真空衰(shuai)減(jian)法

   Vacuum decay

這(zhe)是(shi)壹(yi)種(zhong)確(que)定(ding)性(xing)的(de)泄漏(lou)測(ce)試(shi)方(fang)法。真(zhen)空衰(shuai)減(jian)法是(shi)將(jiang)包裝(zhuang)容(rong)器置(zhi)於專門(men)的(de)測試(shi)腔體內(nei)，對(dui)測試腔體抽(chou)真(zhen)空，容器內外(wai)壓(ya)差(cha)使得容器(qi)內(nei)部(bu)氣(qi)體通過(guo)漏(lou)孔(kong)泄(xie)漏(lou)進入(ru)測(ce)試(shi)腔體，主(zhu)機(ji)壓(ya)力(li)傳(chuan)感器(qi)監(jian)測(ce)到壓(ya)力(li)的(de)變化(hua)，將壓(ya)力(li)變(bian)化(hua)值和參(can)考值做比較(jiao)，壓(ya)力(li)增大說明存在泄漏(lou)，以判定(ding)容器密封(feng)完(wan)整性(xing)是(shi)否(fou)格(ge)。此方法的(de)測試(shi)步(bu)驟(zhou)包括(kuo)：抽真(zhen)空、保壓(ya)和測(ce)試。

該方法的(de)優點(dian)：

-       不需要破壞(huai)樣本

-       可(ke)以做到100%的(de)在線(xian)測試

-       高速(su)率(lv)的(de)測試(shi)和產出(chu)

-       測試(shi)不(bu)會(hui)影響(xiang)生產進度(du)

-       有ASTM方(fang)法可(ke)供(gong)參(can)考（ASTM-American Society for Testing and Materials）

-       可(ke)適(shi)用於液(ye)體和凍(dong)幹(gan)粉的(de)制劑

-       可(ke)應(ying)用於有(you)色包裝(zhuang)瓶(ping)和貼好(hao)標(biao)簽(qian)的(de)包裝(zhuang)瓶(ping)檢(jian)漏(lou)

該方法的(de)缺(que)點(dian)：

-       儀器昂貴，每(mei)種包裝(zhuang)系(xi)統需要特定(ding)的(de)儀器(qi)腔體

-       產品堵塞泄(xie)漏(lou)孔(kong)的(de)情況(kuang)下會(hui)檢(jian)測(ce)不出(chu)泄漏(lou)

-       真(zhen)空腔體的(de)準備(bei)至關重要（濕度(du)會影(ying)響(xiang)測試(shi)結果(guo)）

該方法的(de)應(ying)用範圍(wei)和建(jian)議：

-       此方法適(shi)用性(xing)很(hen)廣(guang)，可(ke)用於支(zhi)持(chi)產品開發(fa)，商(shang)業化(hua)，以及(ji)穩(wen)定(ding)性(xing)研(yan)究各(ge)階(jie)段(duan)，包裝(zhuang)容(rong)器的(de)密封(feng)性(xing)檢(jian)查。

-       適(shi)用於液(ye)體和凍(dong)幹(gan)粉的(de)制劑。

-       可(ke)應(ying)用於包裝(zhuang)器(qi)械(xie)的(de)測試(shi)，和貼好(hao)標(biao)簽(qian)的(de)包裝(zhuang)瓶(ping)檢(jian)漏(lou)。不(bu)過(guo)，相對(dui)於未(wei)貼標(biao)簽(qian)的(de)初級(ji)包裝(zhuang)，其(qi)檢測靈敏(min)度(du)是(shi)降低(di)的(de)。

-       只限(xian)於在線測(ce)試(shi)，並會產生假(jia)陽(yang)性(xing)結(jie)果(guo)（比如(ru)，當有(you)滯(zhi)留氣(qi)體(ti)在(zai)閘蓋處時；或(huo)者受(shou)到(dao)濕度(du)波動(dong)的(de)影響(xiang)時）。

-       方(fang)法開發(fa)研(yan)究表明，該方法對(dui)凍幹(gan)粉，預灌(guan)註液(ye)體的(de)註射器，和小(xiao)容量(liang)瓶(ping)液(ye)體制(zhi)劑具有等(deng)同的(de)靈敏(min)度(du)。

-       當應(ying)用於液(ye)體制(zhi)劑時（黏(nian)度(du)限制(zhi)），鐳射穿孔(kong)的(de)陽性(xing)控(kong)制(zhi)樣本容易出(chu)現(xian)堵(du)塞的(de)情況(kuang)；對(dui)預灌註註射器，細(xi)孔(kong)也(ye)很容易被蛋(dan)白質(zhi)或(huo)矽(gui)油堵塞。

-       壓(ya)力(li)變(bian)化(hua)和泄(xie)漏(lou)的(de)尺寸，泄漏(lou)的(de)速率(lv)有量(liang)級(ji)的(de)相關性(xing)。然(ran)而，無(wu)法區(qu)分泄漏(lou)是(shi)來(lai)自(zi)於多(duo)個(ge)泄漏(lou)小(xiao)孔(kong)還是(shi)單(dan)個(ge)，或者是(shi)包裝(zhuang)連(lian)接(jie)處的(de)裂縫(feng)。

4）微(wei)生物(wu)挑(tiao)戰法(浸入(ru)或(huo)氣(qi)溶膠挑(tiao)戰)

   Microbial immersion or aerosol challenge

這(zhe)是(shi)壹(yi)種(zhong)概(gai)率性(xing)的(de)泄漏(lou)測(ce)試(shi)方(fang)法，此檢查通常(chang)與(yu)模擬灌裝(zhuang)同時進行。通(tong)過(guo)按(an)照模擬灌裝(zhuang)驗(yan)證方案進行培(pei)養(yang)基模擬灌裝(zhuang)，然(ran)後(hou)進行壓(ya)塞軋(zha)蓋後(hou)，目(mu)檢(jian)合格(ge)，經(jing)已驗(yan)證的(de)滅菌(jun)櫃滅菌後(hou)，將(jiang)容(rong)器密封(feng)面浸入(ru)到(dao)高(gao)濃(nong)度(du)的(de)菌液(ye)中，使樣(yang)品容器(qi)內的(de)培(pei)養(yang)基充(chong)分接(jie)觸封(feng)口(kou)內表面，樣(yang)品的(de)頸(jing)部(bu)及(ji)封(feng)口(kou)的(de)外表(biao)面應(ying)*浸泡(pao)在(zai)菌(jun)懸(xuan)液(ye)中，浸泡(pao)壹(yi)定(ding)時間(jian)後(hou)取出(chu)，定期培(pei)養(yang)後(hou)檢(jian)查是(shi)否(fou)有(you)微(wei)生物(wu)侵入(ru)，以確定容器(qi)密封(feng)系(xi)統的(de)完(wan)整性(xing)。同時，需要做陽性(xing)對(dui)照試驗(yan)，確(que)認培(pei)養(yang)基的(de)促生長(chang)能力(li)。測(ce)試中通(tong)常(chang)會(hui)運用真空或過(guo)壓(ya)的(de)挑戰條(tiao)件(jian)。

該方法的(de)優點(dian)：

-       數十年來獲(huo)得廣(guang)泛應(ying)用。

-       是(shi)整個(ge)行業和法規(gui)熟(shu)識的(de)做法。

-       可(ke)以與模擬灌裝(zhuang)結(jie)合，同步(bu)進行。

-       對(dui)產品特性(xing)的(de)直(zhi)接(jie)評(ping)價（即(ji)，確(que)保容器密封(feng)性(xing)可(ke)以使產品免受微(wei)生物(wu)汙染(ran)）。

該方法的(de)缺(que)點(dian)：

-       對(dui)樣品的(de)破壞(huai)性(xing)。

-       只(zhi)有(you)通過(guo)或(huo)失敗的(de)結果(guo)，沒(mei)有定(ding)量(liang)測試(shi)。

-       不可(ke)能進行100%的(de)樣本測試(shi)。

-       測試(shi)會(hui)耗時數(shu)周(zhou)。

-       需要比較(jiao)多的(de)勞動(dong)力(li)。

-       只(zhi)能適(shi)用於可(ke)以做培(pei)養(yang)基罐裝(zhuang)的(de)包裝(zhuang)系(xi)統。

-       可(ke)能會導致(zhi)假陽(yang)性(xing)或(huo)假(jia)陰性(xing)的(de)結果(guo)；測(ce)試的(de)靈敏(min)度(du)部(bu)分依(yi)賴於分析員(yuan)的(de)操作(zuo)技巧(qiao)。

-    對(dui)於微(wei)小(xiao)瑕(xia)疵，測試(shi)具有隨(sui)機性(xing)。

-    不(bu)同國(guo)家地(di)區(qu)，對(dui)於培(pei)養(yang)基，所用菌種(zhong)和測(ce)試方(fang)法還沒(mei)有統壹。

該方法的(de)應(ying)用範圍(wei)和建(jian)議：

-       此方法的(de)檢測(ce)限隨著以下因素波動(dong)：泄漏(lou)的(de)大小(xiao)，包裝(zhuang)材料(liao)，菌(jun)種(zhong)，培(pei)養(yang)基和挑(tiao)戰條(tiao)件(jian)。

-       壹(yi)直(zhi)被用來建(jian)立(li)關(guan)鍵(jian)的(de)泄漏(lou)點(dian)（根(gen)據其泄(xie)漏(lou)的(de)速率(lv)或大小）。

-       浸入(ru)法比氣(qi)溶膠挑(tiao)戰法更(geng)普遍，方法條(tiao)件(jian)更(geng)容(rong)易達到，有更好的(de)重復(fu)性(xing)。

-       不(bu)使用真空或過(guo)壓(ya)的(de)條(tiao)件(jian)，自(zi)然(ran)放置(zhi)幾(ji)周(zhou)時間(jian)再(zai)檢查，更具有代(dai)表性(xing)，不(bu)過(guo)耗時。

-       如(ru)果(guo)使用真空或過(guo)壓(ya)的(de)條(tiao)件(jian)，可(ke)以加速測試(shi)，數(shu)小(xiao)時內(nei)就(jiu)可(ke)以做檢查，這種方式(shi)可(ke)以代(dai)表運輸(shu)條(tiao)件(jian)，減(jian)少(shao)測(ce)試時間(jian)。

5）染(ran)色浴法

   Dye ingress

這(zhe)是(shi)壹(yi)種(zhong)概(gai)率性(xing)的(de)泄漏(lou)測(ce)試(shi)方(fang)法。將(jiang)密封(feng)容(rong)器*浸沒(mei)在(zai)染(ran)色浴中，也(ye)可(ke)在(zai)染(ran)色浴中加(jia)入(ru)表(biao)面活性(xing)劑，對(dui)整個(ge)測試(shi)腔體進行抽(chou)真空。如(ru)果(guo)該容器(qi)有(you)裂縫(feng)，空氣就會從(cong)瓶(ping)中溢(yi)出(chu)。然(ran)後(hou)解除(chu)真(zhen)空，這時泄(xie)漏(lou)容(rong)器(qi)內(nei)存在負(fu)壓(ya)，染(ran)色溶液(ye)會從(cong)裂縫(feng)中進入(ru)瓶(ping)內(nei)部(bu)，再(zai)對(dui)測試腔體加(jia)正壓(ya)，提(ti)高染(ran)色液(ye)的(de)滲入(ru)性(xing)，通(tong)過(guo)分析員(yuan)或儀器(qi)目(mu)檢剔(ti)除(chu)變(bian)色的(de)容器(qi)。

該方法的(de)優點(dian)：

-       數十年來獲(huo)得廣(guang)泛應(ying)用。

-       有ASTM和ISO的(de)標準(zhun)方法。

-       是(shi)整個(ge)行業和法規(gui)熟(shu)識的(de)做法。

-       基礎並且(qie)有(you)效(xiao)率。

-       可(ke)靈(ling)活應(ying)用，同時測(ce)試(shi)不同包裝(zhuang)容(rong)器的(de)泄漏(lou)情(qing)況(kuang)。

-       可(ke)以看出(chu)泄漏(lou)的(de)位置(zhi)。

-       泄漏(lou)位置(zhi)可(ke)以在液(ye)相中。

該方法的(de)缺(que)點(dian)：

-       對(dui)樣品的(de)破壞(huai)性(xing)。

-       只(zhi)有(you)通過(guo)或(huo)失敗的(de)結果(guo)，沒(mei)有定(ding)量(liang)測試(shi)。

-       不可(ke)能進行100%的(de)樣本測試(shi)。

-       必須是(shi)透(tou)明的(de)包裝(zhuang)系(xi)統，用於目(mu)測判斷。

-       如(ru)果(guo)樣(yang)品體積本身比較(jiao)大，只(zhi)進入(ru)很(hen)少(shao)的(de)染(ran)色水，有(you)時不(bu)容(rong)易分辨出(chu)來。

-       對(dui)於微(wei)小(xiao)瑕(xia)疵，測試(shi)具有隨(sui)機性(xing)。

該方法的(de)應(ying)用範圍(wei)和建(jian)議：

-       方(fang)法具有多(duo)用途，可(ke)以測試初級(ji)包裝(zhuang)和外(wai)包裝(zhuang)，用來支(zhi)持(chi)產品開發(fa)階(jie)段(duan)，商(shang)業化(hua)生產，和穩(wen)定(ding)性(xing)研(yan)究階(jie)段(duan)的(de)檢漏(lou)測(ce)試(shi)。

-       直(zhi)接(jie)檢測(ce)相關泄(xie)露(lu)

-       可(ke)以運用不同的(de)染(ran)色劑。

-       如(ru)果(guo)運用優化(hua)的(de)真空/加壓(ya)循(xun)環工(gong)藝，可(ke)以提(ti)高測(ce)試的(de)靈敏(min)度(du)。方法的(de)檢測(ce)限隨著以下因素波動(dong)：泄漏(lou)的(de)大小(xiao)，包裝(zhuang)材料(liao)，染(ran)色液(ye)的(de)濃(nong)度(du)，和挑(tiao)戰條(tiao)件(jian)。

-       染(ran)色液(ye)必須是(shi)易混(hun)合(he)的(de)而且(qie)不(bu)和產品發生化(hua)學反(fan)應(ying)。

-       可(ke)以把同樣(yang)的(de)挑戰條(tiao)件(jian)應(ying)用到微(wei)生物(wu)侵入(ru)試(shi)驗(yan)法中。

-       對(dui)於液(ye)體制(zhi)劑應(ying)用良好(hao)，但基於染(ran)色液(ye)的(de)限制(zhi)，可(ke)能對(dui)凍幹(gan)制(zhi)劑不(bu)適(shi)合(he) 。

人工(gong)穿孔(kong)的(de)技術(shu)討(tao)論(lun)

上述(shu)討(tao)論(lun)的(de)檢漏(lou)方(fang)法，都(dou)需要做方法驗(yan)證，需要有明確泄漏(lou)的(de)樣本來做陽性(xing)控(kong)制(zhi)，以挑戰方(fang)法的(de)檢漏(lou)能力(li)。對(dui)於樣品的(de)人工(gong)穿孔(kong)，有(you)以下幾(ji)個(ge)常(chang)用的(de)方法：

-       鐳射穿孔(kong)，直(zhi)接(jie)穿透(tou)包裝(zhuang)容(rong)器本身

-       鐳射穿孔(kong)，穿(chuan)透在和包裝(zhuang)容(rong)器相連(lian)的(de)金屬片(pian)或管 （laser drilling into a metal plate or tubing that is integrated to a CCS ）

-       微(wei)米級(ji)的(de)金屬絲(si)插(cha)入(ru)到(dao)容(rong)器中

-       微(wei)量(liang)吸管(guan)插(cha)入(ru)到(dao)膠(jiao)塞或(huo)連(lian)接(jie)到容(rong)器的(de)壹個(ge)人工(gong)小孔(kong)上

-       毛(mao)細(xi)管（熔(rong)融(rong)矽(gui)，鎳或(huo)玻(bo)璃）插(cha)入(ru)到(dao)膠(jiao)塞或(huo)連(lian)接(jie)到容(rong)器的(de)壹個(ge)人工(gong)小孔(kong)上。

每(mei)壹種(zhong)方法都(dou)有其(qi)挑戰性(xing)，包括(kuo)穿孔(kong)尺寸的(de)限制(zhi)，穿孔(kong)形(xing)狀不(bu)規(gui)則，穿(chuan)孔(kong)大(da)小難(nan)以測量(liang)，微(wei)小(xiao)穿(chuan)孔(kong)容(rong)易被立(li)即(ji)堵(du)上，造價高(gao)等(deng)等(deng)。目(mu)前(qian)行業內沒(mei)有(you)標準來(lai)規(gui)定(ding)穿(chuan)孔(kong)技(ji)術和孔(kong)徑(jing)測(ce)試的(de)方法。在(zai)建立(li)容(rong)器(qi)密封(feng)性(xing)測(ce)試(shi)方法的(de)時候，每(mei)個(ge)公司(si)需要對(dui)自(zi)己建(jian)立(li)的(de)方法做合理性(xing)的(de)說明，采(cai)用適(shi)當的(de)方法。

結(jie)論(lun)

隨著修訂版USP<1207>的(de)執行(xing)，對(dui)於包裝(zhuang)容(rong)器密封(feng)性(xing)測(ce)試(shi)（CCIT）會有更(geng)多(duo)深(shen)入(ru)的(de)調查，生產無(wu)菌制劑的(de)企業需要符合(he)不斷發展的(de)法規(gui)期望(wang)。對(dui)於CCIT的(de)測試(shi)方法和可(ke)接(jie)受標(biao)準，目前行業給(gei)予企業壹定(ding)的(de)靈活性(xing)。正如(ru)上述(shu)討(tao)論(lun)，每(mei)個(ge)方法都(dou)有其(qi)優缺(que)點(dian)和適(shi)用性(xing)，市面上的(de)測試(shi)儀器也有(you)其(qi)各(ge)自(zi)的(de)優缺(que)點(dian)，因此，制藥(yao)企(qi)業有責任(ren)根(gen)據產品自(zi)身的(de)特點(dian)和產品的(de)不同發(fa)展階(jie)段(duan)，采(cai)用風險評(ping)估的(de)方法，選(xuan)取並驗(yan)證合適(shi)的(de)檢漏(lou)測(ce)試(shi)方(fang)法，並建立(li)泄(xie)漏(lou)的(de)可(ke)接(jie)受標(biao)準。

表1. 五(wu)種泄露(lu)檢測(ce)法綜(zong)合評(ping)價

表(biao)2. 五(wu)種泄露(lu)檢測(ce)法詳(xiang)細(xi)描(miao)述(shu)