化(hua)學(xue)藥品(pin)註(zhu)射劑(ji)包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)研(yan)究技術指(zhi)南(nan)（試行(xing)）

    包(bao)裝系統(tong)是(shi)指(zhi)容納(na)和保護(hu)藥(yao)品(pin)的所(suo)有包(bao)裝組(zu)件的總(zong)和，包(bao)括直接(jie)接(jie)觸藥(yao)品(pin)的包(bao)裝組(zu)件和次級(ji)包(bao)裝組(zu)件。本(ben)技術指(zhi)南(nan)主(zhu)要(yao)適用於(yu)化(hua)學(xue)藥品(pin)註(zhu)射劑(ji)包(bao)裝系統(tong)。註(zhu)射劑(ji)的(de)包(bao)裝系統(tong)應(ying)能(neng)保持(chi)產品(pin)內(nei)容(rong)物(wu)完(wan)整，同(tong)時防止(zhi)微生物侵(qin)入。

     包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)（package integrity），又稱容器密(mi)封完(wan)整性(xing)（container–closure integrity），是指(zhi)包(bao)裝系統(tong)防止(zhi)內(nei)容(rong)物(wu)損(sun)失(shi)、微生物侵(qin)入以(yi)及(ji)氣體(ti)（氧(yang)氣(qi)、空氣(qi)、水(shui)蒸(zheng)氣(qi)等）或(huo)其他物質進入(ru)，保證(zheng)藥品(pin)持續(xu)符(fu)合(he)安(an)全與質量(liang)要(yao)求的(de)能(neng)力(li)。包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)檢查(zha)（package integrity test），或(huo)稱為(wei)容器(qi)密(mi)封完(wan)整性(xing)檢查(zha)（container–closure integrity test, CCIT），是(shi)指檢測任(ren)何破裂(lie)或縫隙(xi)的(de)包(bao)裝泄(xie)漏檢測（包(bao)括理(li)化(hua)或(huo)微生物檢測方(fang)法），壹些(xie)檢測可以(yi)確(que)定(ding)泄(xie)漏的(de)尺寸和/或位置。

    本(ben)技術指(zhi)南(nan)主(zhu)要(yao)參(can)考國(guo)內(nei)外(wai)相關技術指(zhi)導(dao)原(yuan)則和標(biao)準起(qi)草(cao)制訂，重(zhong)點(dian)對註(zhu)射劑(ji)包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)檢查(zha)方(fang)法的選(xuan)擇和驗證(zheng)進行(xing)闡述，旨在促(cu)進(jin)現(xian)階(jie)段化(hua)學(xue)藥品(pin)註(zhu)射劑(ji)的(de)研(yan)究和評(ping)價(jia)工(gong)作的開(kai)展(zhan)。

    本(ben)技術指(zhi)南(nan)的起(qi)草(cao)是基於(yu)對該問(wen)題的(de)當(dang)前認知(zhi)，隨(sui)著相關法規的不(bu)斷完(wan)善以(yi)及(ji)藥物(wu)研(yan)究技術要(yao)求的(de)提(ti)高，本(ben)技術指(zhi)南(nan)將(jiang)不(bu)斷修訂並完(wan)善。

二(er)、總(zong)體考慮(lv)

註(zhu)射劑(ji)包(bao)裝系統(tong)的(de)泄(xie)漏類型主(zhu)要(yao)包(bao)括：1）微生物的侵(qin)入；2）藥(yao)品(pin)逸出(chu)或外(wai)部液體/固(gu)體的(de)侵(qin)入；3）頂空氣(qi)體(ti)含(han)量改(gai)變，例如(ru)，頂空惰(duo)性(xing)氣(qi)體損(sun)失(shi)、真空破壞(huai)和/或外(wai)部氣體(ti)進(jin)入。

註(zhu)射劑(ji)包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)質量要(yao)求可分為(wei)：1）需維(wei)持無菌和產品(pin)組(zu)分含(han)量，無(wu)需維(wei)持頂空氣(qi)體(ti)；2）需(xu)維持(chi)無(wu)菌、產品(pin)組(zu)分含(han)量和頂空氣(qi)體(ti)；3）要(yao)求維(wei)持(chi)無(wu)菌的(de)多劑(ji)量(liang)包(bao)裝，即(ji)包(bao)裝被(bei)打開(kai)後(hou)，防止(zhi)藥品(pin)使用(yong)過程中微生物侵(qin)入和藥品(pin)的泄(xie)漏。應(ying)根(gen)據(ju)產品(pin)特點(dian)開(kai)展(zhan)註(zhu)射劑(ji)包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)的相關研(yan)究。

註(zhu)射劑(ji)包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)符合(he)要(yao)求，通(tong)常(chang)是(shi)指包(bao)裝系統(tong)已經(jing)通過或能(neng)夠通(tong)過微生物挑戰測(ce)試。廣(guang)泛(fan)意義(yi)指不(bu)存在(zai)任何影響藥品(pin)質量(liang)的泄(xie)漏。基於(yu)科(ke)學(xue)研(yan)究和風(feng)險(xian)評(ping)估(gu)，應(ying)考(kao)慮包(bao)裝組(zu)成(cheng)和裝配(pei)、產品(pin)內(nei)容(rong)物(wu)以(yi)及(ji)產品(pin)在其(qi)生命周期(qi)中可能(neng)暴露(lu)的環(huan)境(jing)等(deng)確(que)定(ding)最(zui)大(da)允(yun)許泄(xie)漏限度(du)。如(ru)果(guo)壹個包(bao)裝系統(tong)的(de)泄(xie)漏不(bu)超過其最(zui)大(da)允(yun)許泄(xie)漏限度(du)（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認(ren)為(wei)該包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)良好(hao)。

包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)研(yan)究開(kai)始(shi)於(yu)產品(pin)的開(kai)發(fa)階(jie)段，並持續(xu)貫穿整個產品(pin)生命周期(qi)。（1）在產品(pin)開(kai)發(fa)初期(qi)應進(jin)行(xing)包(bao)裝密(mi)封系統(tong)設(she)計(ji)選(xuan)擇和質量(liang)控制，包(bao)括包(bao)裝組(zu)件系統(tong)來(lai)源(yuan)、物理(li)指標(biao)、部件尺寸(cun)、匹(pi)配(pei)性(xing)等(deng)；（2）產品(pin)工(gong)藝(yi)的(de)開(kai)發(fa)，註(zhu)意(yi)對與密(mi)封性(xing)相關的(de)關鍵工(gong)藝(yi)步驟和關鍵工(gong)藝(yi)參(can)數(shu)進行(xing)研(yan)究和控制；（3）密(mi)封性(xing)檢查(zha)方(fang)法的開(kai)發(fa)和驗證(zheng)，關註(zhu)方(fang)法選(xuan)擇及(ji)靈敏度(du)，方法需進行(xing)合(he)理(li)驗證(zheng)；（4）穩(wen)定(ding)性初期(qi)和末期(qi)外(wai)其他時間點(dian)可采用(yong)包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)測試作為(wei)無菌檢查(zha)的(de)替代；（5）商業化(hua)生(sheng)產中建(jian)立(li)包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)的檢查(zha)和控制措施(shi)，註(zhu)意(yi)收集(ji)和積累(lei)泄(xie)漏和密(mi)封性(xing)測試數(shu)據(ju)，有益於(yu)發(fa)現(xian)和規避損(sun)害包(bao)裝密(mi)封性(xing)的操作偏離；（6）藥品(pin)上市(shi)後(hou)變(bian)更(geng)可能(neng)影響包(bao)裝密(mi)封性(xing)時，應考(kao)慮(lv)對其包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)進行(xing)再(zai)評(ping)估(gu)和再(zai)驗證(zheng)。

三、包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)研(yan)究驗證(zheng)及(ji)生命周期(qi)的管理(li)

1、包(bao)裝密(mi)封系統(tong)的(de)設(she)計(ji)選(xuan)擇

產品(pin)包(bao)裝的設(she)計(ji)選(xuan)擇應(ying)基於(yu)註(zhu)射劑(ji)的(de)質量需求(qiu)（如(ru)產品(pin)的無(wu)菌性(xing)和頂空氣(qi)體(ti)的(de)維持(chi)），考(kao)慮產品(pin)內(nei)容(rong)物(wu)、生(sheng)產工(gong)藝(yi)、穩(wen)定(ding)性(xing)需求、儲存和分發環(huan)境(jing)、產品(pin)最終(zhong)使用方式等。確(que)定(ding)包(bao)裝形式(shi)，選(xuan)擇包(bao)裝組(zu)件，並建(jian)立(li)嚴(yan)格的(de)物理(li)指標(biao)，部件尺寸(cun)及(ji)偏差(cha)、匹(pi)配(pei)性(xing)要(yao)求等(deng)的(de)控制標(biao)準。

2、產品(pin)工(gong)藝(yi)開(kai)發(fa)及(ji)驗證(zheng)

產品(pin)工(gong)藝(yi)開(kai)發(fa)階(jie)段需(xu)關註(zhu)影響包(bao)裝密(mi)封性(xing)的關鍵因素，如(ru)關鍵步驟、工(gong)藝(yi)條(tiao)件、生產線(xian)及(ji)該包(bao)裝系統(tong)的(de)歷(li)史(shi)經(jing)驗。

註(zhu)射劑(ji)包(bao)裝系統(tong)的(de)密(mi)封性(xing)應當(dang)經(jing)過驗證(zheng)，為(wei)提供(gong)在zui嚴(yan)格條(tiao)件下密(mi)封完(wan)整性(xing)的證(zheng)據(ju)，驗證(zheng)樣(yang)品(pin)通常(chang)模擬(ni)工(gong)藝(yi)最(zui)差(cha)條件進行(xing)生產。檢測樣(yang)品(pin)應包(bao)括模擬(ni)最差(cha)工(gong)藝(yi)條(tiao)件下生(sheng)產的(de)樣(yang)品(pin)，還(hai)要(yao)考慮(lv)產品(pin)的儲(chu)運、使(shi)用等(deng)對包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)的影響。包(bao)裝開(kai)發(fa)和後(hou)續(xu)驗(yan)證的目的(de)是(shi)保(bao)證采用(yong)可靠的工(gong)藝(yi)，在(zai)規定的(de)運行(xing)參(can)數(shu)下，持(chi)續(xu)生(sheng)產出(chu)質量可靠、包(bao)裝符合(he)要(yao)求的(de)產品(pin)。

3、包(bao)裝密(mi)封性(xing)檢查(zha)方(fang)法的選(xuan)擇

包(bao)裝密(mi)封性(xing)檢查(zha)應(ying)考慮包(bao)裝的類型、預(yu)期(qi)控制要(yao)求，根(gen)據(ju)藥品(pin)自身(shen)特(te)點(dian)、生產工(gong)藝(yi)和藥品(pin)生命周期(qi)的不(bu)同(tong)階(jie)段，結(jie)合(he)檢查(zha)方(fang)法的靈敏度(du)和適用性等(deng)，基於(yu)風(feng)險(xian)評(ping)估(gu)，選(xuan)擇適宜(yi)的(de)密(mi)封性(xing)檢查(zha)方(fang)法。

密(mi)封性(xing)檢查(zha)方(fang)法分為(wei)確(que)定(ding)性(xing)方(fang)法和概率(lv)性方(fang)法兩大類。下表(biao)列(lie)舉了(le)常(chang)用(yong)的密(mi)封性(xing)檢查(zha)方(fang)法供參(can)考：

a參(can)考國(guo)內(nei)外(wai)相關指(zhi)導(dao)原(yuan)則給(gei)出(chu)了(le)氣(qi)體(ti)泄(xie)漏率(lv)和相對應的(de)泄(xie)漏孔徑尺(chi)寸的(de)數(shu)據(ju)，對應關系在理(li)論上是大(da)致相當(dang)，而非(fei)絕(jue)對。具體數(shu)值會(hui)隨產品(pin)包(bao)裝、檢測儀(yi)器、檢測方(fang)法參(can)數(shu)和測試樣品(pin)制備(bei)等不(bu)同(tong)而變(bian)化(hua)。

氣(qi)體泄(xie)漏率(lv)與泄(xie)漏孔徑尺(chi)寸關系

密(mi)封性(xing)檢查(zha)方(fang)法優選(xuan)能(neng)檢測出(chu)產品(pin)最大(da)允許泄(xie)漏限度(du)的確(que)定(ding)性(xing)方(fang)法，並對方法的靈敏度(du)等進(jin)行(xing)驗證。如(ru)方法靈敏度(du)無法達(da)到(dao)產品(pin)最大(da)允許泄(xie)漏限度(du)水(shui)平(ping)或(huo)產品(pin)最大(da)允許泄(xie)漏限度(du)不(bu)明確(que)，建(jian)議(yi)至(zhi)少采用(yong)兩種方法（其中壹種推薦(jian)微生物挑戰法）進行(xing)密(mi)封性(xing)研(yan)究，對兩種方法的靈敏度(du)進行(xing)比較研(yan)究。微生物挑戰法建(jian)立(li)時需關註(zhu)微生物的種類、菌液濃(nong)度(du)、培養基種類和暴露(lu)時間等(deng)。

4、包(bao)裝密(mi)封性(xing)檢查(zha)方(fang)法驗證

密(mi)封性(xing)檢查(zha)方(fang)法需進行(xing)適當(dang)的方法學驗證。重(zhong)點(dian)關註(zhu)方(fang)法靈敏度(du)的考(kao)察，靈敏度(du)是指(zhi)方法能(neng)夠可靠檢測的(de)最小(xiao)泄(xie)漏率(lv)或泄(xie)漏尺(chi)寸，目的在於(yu)找(zhao)出(chu)微生物侵(qin)入或(huo)其它(ta)泄(xie)漏風(feng)險(xian)與泄(xie)漏孔隙(xi)類型/尺(chi)寸之(zhi)間(jian)的(de)關系，進而明(ming)確(que)檢測方(fang)法的檢出(chu)能(neng)力(li)。通過挑戰(zhan)性(xing)重(zhong)復(fu)測(ce)試存在(zai)和不(bu)存在(zai)泄(xie)漏缺(que)陷的包(bao)裝確(que)認(ren)方(fang)法靈敏度(du)。

方法驗證需設(she)立(li)陰(yin)性及(ji)陽性對照(zhao)樣(yang)品(pin)。陰(yin)性對照(zhao)系指不(bu)存在(zai)已知(zhi)泄(xie)漏孔隙(xi)的(de)包(bao)裝容器(qi)，而陽性對照(zhao)系指采用(yong)激(ji)光打孔、微管/毛(mao)細(xi)管刺(ci)入等(deng)方法制造已知(zhi)泄(xie)漏孔隙(xi)的(de)包(bao)裝容器(qi)。概(gai)率(lv)性檢測方(fang)法（如(ru)微生物挑戰法、色(se)水(shui)法等）驗證時，采用(yong)多(duo)個不(bu)同(tong)孔隙(xi)尺(chi)寸(cun)的(de)陽性對照(zhao)樣(yang)品(pin)，對明確(que)檢出(chu)概率(lv)與泄(xie)漏孔隙(xi)尺(chi)寸(cun)間(jian)的關系尤為(wei)重要(yao)。陰(yin)性和陽性對照(zhao)品(pin)可采用(yong)正常工(gong)藝(yi)處(chu)理(li)的組(zu)件，按待(dai)測產品(pin)的典(dian)型方(fang)式進行(xing)組(zu)裝。

用(yong)於(yu)驗(yan)證的包(bao)裝樣品(pin)批次(ci)和數(shu)量主(zhu)要(yao)基於(yu)包(bao)裝產品(pin)的復(fu)雜(za)性(xing)、產品(pin)的質(zhi)量需求和生產商(shang)之(zhi)前(qian)的(de)經(jing)驗積(ji)累(lei)，根(gen)據(ju)風(feng)險(xian)評(ping)估(gu)結(jie)果(guo)制定(ding)。

5、穩定(ding)性(xing)考察的密(mi)封性(xing)要(yao)求

註(zhu)射劑(ji)穩(wen)定性考察初期(qi)和末期(qi)進行(xing)無菌檢查(zha)，其(qi)他時間點(dian)可采用(yong)包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)檢查(zha)替(ti)代。采用(yong)的(de)密(mi)封性(xing)檢查(zha)方(fang)法應進行(xing)方法學驗證。

6、擬(ni)定生(sheng)產階(jie)段的(de)密(mi)封性(xing)檢查(zha)

擬(ni)定生(sheng)產階(jie)段的(de)密(mi)封性(xing)檢查(zha)應(ying)采用(yong)經(jing)過驗證(zheng)的(de)測(ce)試方法。

保證包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)主(zhu)要(yao)取決(jue)於(yu)良好(hao)的(de)產品(pin)設計(ji)（包(bao)裝的選(xuan)擇）及(ji)產品(pin)生產過程的(de)控制，而不(bu)僅僅依(yi)靠在線(xian)性(xing)能(neng)測試或最(zui)終(zhong)產品(pin)的檢驗，因為(wei)並非(fei)所(suo)有的包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)缺陷都能(neng)夠被(bei)輕易檢測到(dao)。

基於(yu)風(feng)險(xian)評(ping)估(gu)，以(yi)及(ji)產品(pin)開(kai)發(fa)、驗證(zheng)、生產階(jie)段積(ji)累(lei)的(de)包(bao)裝密(mi)封性(xing)數(shu)據(ju)，開(kai)展(zhan)商業(ye)化(hua)生(sheng)產密(mi)封性(xing)檢查(zha)。熔(rong)封的產品(pin)（如(ru)玻璃或(huo)塑(su)料安(an)瓿(bu)等）應(ying)當(dang)作*的密(mi)封性(xing)檢測，其(qi)他包(bao)裝容器(qi)的(de)密(mi)封性(xing)應當(dang)根(gen)據(ju)操作(zuo)規程進(jin)行(xing)抽(chou)樣檢查(zha)。對於(yu)大(da)容量軟袋包(bao)裝等風(feng)險(xian)較高的(de)產品(pin)，建(jian)議(yi)在(zai)工(gong)藝(yi)驗(yan)證(zheng)中增加壹定(ding)樣(yang)品(pin)量的(de)密(mi)封性(xing)檢查(zha)，確(que)認(ren)擬(ni)定的(de)包(bao)裝材料、生產工(gong)藝(yi)的(de)可行(xing)性；在商業(ye)化(hua)生(sheng)產中科(ke)學(xue)制定取(qu)樣(yang)計(ji)劃(hua)，增(zeng)加取樣(yang)數(shu)量和頻次(ci)；具備條件的進(jin)行(xing)*密(mi)封性(xing)檢查(zha)。

7、藥(yao)品(pin)上市(shi)後(hou)的(de)變(bian)更(geng)研(yan)究

當(dang)包(bao)裝設計(ji)、包(bao)裝材料和/或生(sheng)產工(gong)藝(yi)條(tiao)件等變(bian)更(geng)可能(neng)影響包(bao)裝密(mi)封性(xing)時，應考(kao)慮(lv)對產品(pin)包(bao)裝系統(tong)密(mi)封性(xing)進行(xing)再(zai)評(ping)估(gu)和再(zai)驗證(zheng)。

四、附件

最大(da)允(yun)許泄(xie)漏限度(du)

最大(da)允許泄(xie)漏限度(du)（Maximum allowable leakage limit，MALL）是指(zhi)產品(pin)允許的(de)最(zui)大(da)泄(xie)漏率(lv)或泄(xie)漏尺(chi)寸，即(ji)在這(zhe)個泄(xie)漏率(lv)或泄(xie)漏尺(chi)寸下，不(bu)存在(zai)任何影響產品(pin)安(an)全性(xing)和質量(liang)的泄(xie)漏風(feng)險(xian)，可保證產品(pin)在貨(huo)架(jia)期(qi)內(nei)及(ji)使用(yong)過程中符合(he)相應(ying)的理(li)化(hua)及(ji)微生物質量要(yao)求。

確(que)定(ding)包(bao)裝系統(tong)的(de)最(zui)大允(yun)許泄(xie)漏限度(du)通常(chang)基於(yu)科(ke)學(xue)和風(feng)險(xian)，應(ying)綜(zong)合(he)考(kao)慮(lv)包(bao)裝組(zu)成(cheng)和裝配(pei)、產品(pin)內(nei)容(rong)物(wu)以(yi)及(ji)產品(pin)在其(qi)生命周期(qi)中可能(neng)暴露(lu)的環(huan)境(jing)。有研(yan)究表明(ming)，剛性包(bao)裝上直(zhi)徑(jing)約為(wei)0.1μm的孔隙(xi)，液體泄(xie)漏的(de)風(feng)險(xian)很(hen)小(xiao)；而直(zhi)徑(jing)約為(wei)0.3μm的孔隙(xi)存(cun)在(zai)微生物侵(qin)入的(de)風(feng)險(xian)。對於(yu)無(wu)需維持頂空氣(qi)體(ti)的(de)剛性包(bao)裝，可采用(yong)6×10-6mbar·L/s的(de)最大允許泄(xie)漏限度(du)值，相當(dang)於(yu)直(zhi)徑介於(yu)0.1~0.3μm的(de)孔隙(xi)，選(xuan)擇這(zhe)個保守的最(zui)大(da)允(yun)許泄(xie)漏限度(du)可確(que)保(bao)較低風(feng)險(xian)的(de)微生物侵(qin)入或(huo)液體泄(xie)漏，可不(bu)進行(xing)用於(yu)表(biao)征漏洞尺寸(cun)的額(e)外(wai)的微生物或液體侵(qin)入挑(tiao)戰研(yan)究。

五、參(can)考文獻

1. 國(guo)家(jia)藥(yao)品(pin)監(jian)督(du)管理(li)局藥(yao)品(pin)審評(ping)中心(xin). 《化(hua)學(xue)藥品(pin)註(zhu)射劑(ji)仿制藥(yao)質量和療(liao)效壹致性評(ping)價(jia)技術要(yao)求》（2020年(nian)第(di)2號(hao)）

2. 藥(yao)品(pin)生產質(zhi)量(liang)管理(li)規範（2010年(nian)修訂）（衛(wei)生部(bu)令(ling)第(di)79號(hao)）

3. 《藥(yao)品(pin)GMP指南(nan) 無菌藥(yao)品(pin)》中國醫(yi)藥(yao)科(ke)技出(chu)版(ban)社(she), 2011.

4.《藥品(pin)生產驗(yan)證(zheng)指南》化(hua)學(xue)工(gong)業出(chu)版(ban)社(she), 2003.

5. USP <1207> Package integrity evaluation-sterile products.

6. USP <1207.1> Package integrity testing in the product life cycle-test method selection and validation.

7. USP <1207.2> Package Integrity Leak Test Technologies.

8. USP<1207.3> Package Seal Quality Test Technologies.

9. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,

Technical Report No. 27. Pharmaceutical package integrity. 1998.

10. FDA. Guidance for Industry: Container and Closure System

Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of

the Stability Protocol for Sterile Products. 2008.

11. Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging—integrity evaluation <1207>. Stimuli to the revision process. Pharmacopeial Forum. 2014, 40(5).

12. FDA. Guidance for Industry - Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation). 1999.