如(ru)何過(guo)註射(she)劑(ji)壹致(zhi)性評價？

     近年(nian)來，國家陸(lu)續頒(ban)布(bu)了有(you)關的(de)文(wen)件(jian)，包(bao)括《國務(wu)院關於改(gai)革藥品醫療(liao)器(qi)械(xie)審評審批(pi)制(zhi)度(du)的(de)意(yi)見》（國發〔2015〕44號）、《國務(wu)院辦(ban)公廳關於開(kai)展仿制(zhi)藥質(zhi)量(liang)和(he)療(liao)效(xiao)壹致(zhi)性評價的意(yi)見》（國辦(ban)發〔2016〕8號）等(deng)規(gui)定(ding)，2017年(nian)12月，國家藥品監督管(guan)理(li)局(ju)藥品審評中(zhong)心發布(bu)了關於公開征(zheng)求《已上市(shi)化(hua)學仿制(zhi)藥（註射(she)劑(ji)）壹致(zhi)性評價技(ji)術要求》意(yi)見的(de)通(tong)知(zhi)，並(bing)在通(tong)知(zhi)的附件(jian)中(zhong)引入(ru)了已上市(shi)化(hua)學仿制(zhi)藥（註射(she)劑(ji)）壹致(zhi)性評價技(ji)術要求（征(zheng)求意(yi)見稿(gao)）。

    在2018年(nian)初，針對(dui)口服(fu)固(gu)體制(zhi)劑(ji)進(jin)行(xing)大規模的(de)仿制(zhi)藥壹致(zhi)性評價，截(jie)止(zhi)到2018年(nian)底(di)，已經(jing)有(you)很(hen)多口服(fu)固(gu)體制(zhi)劑(ji)品種通(tong)過(guo)了仿制(zhi)藥壹致(zhi)性評價，之(zhi)後(hou)開始(shi)有(you)部(bu)分註射(she)劑(ji)品種申報壹(yi)致(zhi)性評價。

     通(tong)過(guo)壹(yi)致(zhi)性評價對(dui)於藥企來說(shuo)至(zhi)關重要(yao)，短(duan)期(qi)來(lai)說，將(jiang)影響藥品的生產和(he)銷售。長期(qi)來(lai)看，將(jiang)嚴(yan)重影響到(dao)企(qi)業(ye)的(de)生存和(he)發展。國家藥監局(ju)規(gui)定(ding)：通(tong)過(guo)壹(yi)致(zhi)性評價的品(pin)種(zhong)，藥品監管(guan)部(bu)門允(yun)許其在(zai)說明書和(he)標簽(qian)上予(yu)以標註，並(bing)將(jiang)其納(na)入(ru)《中(zhong)國上市(shi)藥品目錄(lu)集》；對(dui)同(tong)品(pin)種藥品通(tong)過(guo)壹(yi)致(zhi)性評價的藥品生產企(qi)業(ye)達(da)到(dao)3家(jia)以上的(de)，在(zai)藥品集中(zhong)采購等(deng)方(fang)面(mian)，原(yuan)則(ze)上不(bu)再(zai)選用(yong)未(wei)通(tong)過(guo)壹(yi)致(zhi)性評價的品(pin)種(zhong)。因此，對(dui)於每壹個藥品品種(zhong)，藥企需要(yao)對(dui)壹致(zhi)性評價認(ren)真(zhen)對(dui)待和(he)執行，才能(neng)提(ti)高(gao)該(gai)品種藥品的競(jing)爭力和(he)*。

    註射(she)劑(ji)壹致(zhi)性評價包括(kuo)很(hen)多項目(mu)，比(bi)如(ru)工(gong)藝驗(yan)證(zheng)、包材(cai)相容(rong)性研(yan)究(jiu)、元(yuan)素雜(za)質(zhi)和(he)BE試(shi)驗(yan)等(deng)項(xiang)目(mu)。其中(zhong)在工藝驗(yan)證(zheng)>滅菌(jun)/無(wu)菌(jun)工(gong)藝驗(yan)證(zheng)章節(jie)，提(ti)到了以下(xia)要求：對(dui)於終(zhong)端滅菌(jun)藥品，至(zhi)少(shao)進(jin)行(xing)並(bing)提(ti)交(jiao)以下(xia)驗(yan)證(zheng)報告(gao)：……包(bao)裝(zhuang)密(mi)封(feng)性驗(yan)證(zheng)，方法需經(jing)適(shi)當的驗(yan)證(zheng)；……對(dui)於無(wu)菌(jun)灌(guan)裝產品(pin)，至(zhi)少(shao)進(jin)行(xing)並(bing)提(ti)交(jiao)以下(xia)驗(yan)證(zheng)報告(gao)：……包(bao)材(cai)密(mi)封(feng)性驗(yan)證(zheng)，方法需經(jing)適(shi)當的驗(yan)證(zheng)。 由(you)此可(ke)見，工(gong)藝驗(yan)證(zheng)中包(bao)裝(zhuang)密(mi)封(feng)性驗(yan)證(zheng)+方法學驗(yan)證(zheng)是(shi)註射(she)劑(ji)壹致(zhi)性評價的主(zhu)要(yao)內容之(zhi)壹(yi)。

    另(ling)外(wai)，在穩定(ding)性研(yan)究(jiu)技(ji)術要求章節(jie)中，提(ti)到了以下(xia)要求：穩定(ding)性考察初(chu)期(qi)和(he)末期(qi)進(jin)行(xing)無(wu)菌(jun)檢(jian)查(zha)，其他(ta)時間點(dian)可(ke)采用(yong)容器(qi)密(mi)封(feng)性替(ti)代(dai)。容(rong)器(qi)的(de)密(mi)封(feng)性可(ke)采用(yong)物(wu)理(li)完(wan)整(zheng)測試(shi)方法（例(li)如(ru)壓力/真空(kong)衰減等(deng)）進(jin)行(xing)檢(jian)測，並(bing)進(jin)行(xing)方(fang)法學驗(yan)證(zheng)。因此，穩(wen)定(ding)性考察的(de)中(zhong)間時(shi)間點(dian)的容器(qi)密(mi)封(feng)性檢測+方(fang)法學驗(yan)證(zheng)是(shi)註射(she)劑(ji)壹致(zhi)性評價的主(zhu)要(yao)內容之(zhi)壹(yi)。

      在(zai)工(gong)藝驗(yan)證(zheng)環節(jie)，大多數(shu)國內藥企所(suo)用(yong)的包(bao)裝(zhuang)密(mi)封(feng)性驗(yan)證(zheng)方法是(shi)微生物(wu)挑(tiao)戰法和(he)亞甲(jia)基(ji)藍染色(se)法（色水(shui)法），

1. 關於微(wei)生物(wu)挑(tiao)戰法推薦(jian)的儀器(qi)

   
   

2.色(se)水(shui)法密(mi)封(feng)儀

     這2種(zhong)方(fang)法屬(shu)於主(zhu)觀性的測試(shi)方法，測試(shi)結(jie)果(guo)大多需要(yao)依(yi)賴(lai)人(ren)工肉眼(yan)觀察。它們(men)又是(shi)定(ding)性的測試(shi)方法，很難(nan)達(da)到(dao)準(zhun)確(que)定(ding)量(liang)，測試(shi)結(jie)果(guo)需(xu)要(yao)人(ren)為解釋，而且受到(dao)視覺疲(pi)勞(lao)、個體(ti)差(cha)異(yi)、工作(zuo)經驗(yan)等(deng)因(yin)素的(de)影響，測試(shi)結(jie)果(guo)差(cha)異(yi)較大，錯誤風(feng)險高(gao)，存在很(hen)多的假(jia)陰(yin)性和(he)假陽(yang)性的結(jie)果(guo)。

    另(ling)外(wai)，這2種(zhong)方(fang)法操作(zuo)比較繁(fan)瑣，微(wei)生物(wu)挑(tiao)戰法在包(bao)裝浸泡前(qian)後(hou)均(jun)需(xu)要(yao)進(jin)行(xing)長達(da)3-7天(tian)的(de)微(wei)生物(wu)培(pei)養，費時又費(fei)力。同(tong)樣(yang)，色水(shui)法在包(bao)裝浸泡前(qian)需要(yao)配(pei)制(zhi)有(you)色(se)液(ye)體(ti)，包裝浸泡後(hou)，需要(yao)對(dui)有(you)色(se)液(ye)體(ti)進(jin)行(xing)處理和(he)排放(fang)，要(yao)盡(jin)可(ke)能(neng)降(jiang)低有(you)色(se)液(ye)體(ti)對(dui)環境的(de)影響。如(ru)果(guo)使(shi)用(yong)的是(shi)棕(zong)色玻(bo)璃(li)瓶，因(yin)為(wei)透(tou)過(guo)棕(zong)色玻(bo)璃(li)很難(nan)辨認(ren)顏(yan)色，因此靈敏度(du)較差(cha)。最(zui)重要(yao)的(de)是(shi)，色水(shui)法由(you)於方(fang)法本身檢測靈敏度(du)較差(cha)，包(bao)裝上比(bi)較微(wei)小的(de)砂眼(yan)/針孔/裂縫很(hen)難(nan)檢出，導致(zhi)包(bao)裝(zhuang)內的無菌(jun)藥品存在微(wei)生物(wu)汙(wu)染(ran)或(huo)有(you)色(se)液(ye)體(ti)化(hua)學汙(wu)染的潛(qian)在(zai)風(feng)險。微(wei)生物(wu)挑(tiao)戰法的靈敏度(du)受(shou)實驗(yan)條(tiao)件的(de)影響較大。比較苛刻的(de)挑戰條(tiao)件(jian)可(ke)以識(shi)別(bie)比較微(wei)小的(de)漏孔。但是(shi)采用(yong)國內2010版(ban)藥品GMP的微(wei)生物(wu)挑(tiao)戰實(shi)驗(yan)條(tiao)件，大約(yue)只(zhi)能(neng)識別(bie)到5μm以上的(de)漏(lou)孔。另(ling)外(wai)，粉(fen)針註射(she)劑(ji)如(ru)果(guo)直(zhi)接(jie)用(yong)色水(shui)法檢測，少(shao)量(liang)的有(you)色(se)液(ye)體(ti)侵入(ru)到(dao)包(bao)裝(zhuang)後(hou)很難(nan)辨識(shi)出(chu)。壹(yi)旦(dan)粉(fen)針註射(she)劑(ji)中有(you)色(se)液(ye)體(ti)侵入(ru)了，往往意(yi)味(wei)著包(bao)裝(zhuang)有(you)大漏。此外(wai)，有(you)的(de)藥品成分(fen)可(ke)能(neng)含有(you)吸(xi)附有(you)色(se)液(ye)體(ti)或(huo)使有(you)色(se)液(ye)體(ti)褪(tui)色(se)的(de)化(hua)學物(wu)質(zhi)，使(shi)得色水(shui)法失(shi)效(xiao)。這2種(zhong)方(fang)法還是(shi)破(po)壞(huai)性的方法，采用(yong)這2種(zhong)方(fang)法測試(shi)後(hou)，藥品不能(neng)進(jin)行(xing)上市(shi)銷售，同(tong)壹(yi)包裝測試(shi)結(jie)果(guo)如(ru)果(guo)有(you)疑(yi)問，很(hen)難(nan)進(jin)行(xing)重復(fu)檢(jian)測。

      微(wei)生物(wu)挑(tiao)戰法和(he)色水(shui)法被美(mei)國藥典USP<1207>定(ding)義(yi)為概(gai)率(lv)性的測試(shi)方法，測試(shi)結(jie)果(guo)是(shi)個概(gai)率(lv)事(shi)件，不(bu)同(tong)時(shi)間段(duan)、不(bu)同(tong)的(de)人測試(shi)結(jie)果(guo)可(ke)能(neng)存在較大差(cha)異(yi)，因此，很(hen)難(nan)進(jin)行(xing)方(fang)法驗(yan)證(zheng)。美(mei)國藥典USP<1207>中指(zhi)出：針對(dui)概(gai)率(lv)性測試(shi)方法，方法驗(yan)證(zheng)中需(xu)要(yao)夾雜(za)大量(liang)的陰(yin)性樣品和(he)陽性樣品，且(qie)整(zheng)個實(shi)驗(yan)需(xu)經周(zhou)密(mi)設計，方能(neng)確保(bao)測試(shi)結(jie)果(guo)有(you)意(yi)義(yi)。否(fou)則(ze)，測試(shi)結(jie)果(guo)沒(mei)有(you)太(tai)大的意(yi)義(yi)，測試(shi)結(jie)果(guo)不(bu)能(neng)說明(ming)任(ren)何問題(ti)。相反，確定(ding)性方法（比如(ru)真(zhen)空(kong)衰減法），是(shi)足夠靈敏的(de)，可(ke)經驗(yan)證(zheng)的，可(ke)靠性比較強(qiang)。

     目前(qian)，據(ju)部(bu)分藥企反映，他(ta)們(men)用(yong)傳(chuan)統的色(se)水(shui)法和(he)微生物(wu)挑(tiao)戰法去(qu)申(shen)報註射(she)劑(ji)壹致(zhi)性評價過(guo)程中(zhong)，被要求發補（即發回(hui)補充(chong)材料(liao)）並(bing)重新申報。可(ke)見，用(yong)色水(shui)法和(he)微生物(wu)挑(tiao)戰法雖然(ran)也許可(ke)以通(tong)過(guo)註射(she)劑(ji)壹致(zhi)性評價，但過(guo)程是(shi)比較艱(jian)辛(xin)的，需要(yao)補充(chong)大量(liang)的材(cai)料(liao)。歸(gui)根(gen)結(jie)底(di)，是(shi)因為(wei)該(gai)方法是(shi)概(gai)率(lv)性的，很難(nan)經(jing)過(guo)驗(yan)證(zheng)，如(ru)果(guo)沒(mei)有(you)足(zu)夠的(de)數(shu)據(ju)支撐，很(hen)難獲(huo)得(de)的(de)認(ren)可(ke)。相反，有(you)些(xie)藥企采用(yong)真空(kong)衰減法等(deng)確(que)定(ding)性方法做包(bao)裝密(mi)封(feng)性檢測的(de)，在(zai)申報註射(she)劑(ji)壹致(zhi)性評價過(guo)程中(zhong)，相對(dui)來說(shuo)會(hui)比(bi)較順利。

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